Priamy nástupca trilógie Fallout na engine tretieho dielu, s prvkami zo zrušeného projektu Van Buren, i odkazmi na prvé dva diely. Ide opäť o post-apokalyptické RPG, avšak videné z pohľadu tretej osoby. Príbeh sa odohráva tri roky po udalostiach z tretieho dielu.
Hlavným hrdinom je bezmenný kuriér, ktorého nájdete postreleného v púšti Mojave – domáci robot chirurga Dr. Mitchella ho v bezvedomí prevezie do domovského mestečka Goodsprings. Doktor vás dá do poriadku, venuje vám prvého Pip-boya a potom už bude len na vás, ako sa pustiť do svojej prvej úlohy – teda zistiť, kto že vás to prizabil.
Z konkrétnych lokalitách navštívite slumy vo Fremonte, letisko McCarran, mestečko Primm s kasínom Buffalo Billom a striptízovým topless klubom, ďalej kasíno The Strip priamo vo Vegas, elektráreň Hoover Dam i rádiovú stanicu Black Mountain.